John Rambo (Sylvester Stallone) hat sich in den Norden Thailands zurückgezogen. Er lebt allein im Bergdschungel, angelt Fische, fängt und verkauft Giftschlangen. Die Begegnungen mit Sanitätern, Rebellen und Flüchtlingen auf ihrem Weg durch das Kriegsgebiet interessieren ihn nicht.
Das ändert sich jedoch, als eine Gruppe Missionare den "amerikanischen Flusslotsen" aufsucht und ihn überredet, sie über die nahe Grenze nach Myanmar zu bringen, wo sie Bürgerkriegsopfern helfen wollen. Als die Missionare nicht zurückkehren, erklärt Rambo sich bereit, eine Gruppe Söldner anzuführen, die die Verschollenen zurückholen will.
