Das neueste Abenteuer des verwegenen Archäologen spielt 1957 - die Zeit des Kalten Krieges. Indiana Jones (Harrison Ford) trifft auf einen rebellischen Jungen namens Matt (Shia LaBeouf), bei dem es sich um seinen Sohn handeln könnte. Mutt überredet Indy zu einer neuen Mission: die Suche nach einem der spektakulärsten Objekte der Weltgeschichte: dem Kristallschädel von Akator. Beide begeben sich auf die Suche nach Peru, wo sie bald feststellen, dass auch einige sowjetischen Agenten, angeführt von der eiskalten Irina Spalko (Cate Blanchett) es auf den Kristallschädel abgesehen haben...
