Für Musiker Peter Bretter (Jason Segel) bricht eine Welt zusammen, als seine Freundin Sarah Marshall (Kristen Bell), ein TV-Star, mit ihm Schluss macht. Sechs Jahre lang hat er sie vergöttert und jetzt muss er mit ansehen, wie sie mit dem exzentrischen Rocker Aldous Snow (Russell Brand) durch sämtliche Boulevard-Sendungen gereicht wird. Das hilft ihm nicht gerade bei der Überwindung seines Liebeskummers. Peter exerziert sämtliche Rituale der Trennung durch, sei es die Verbrennung gemeinsamer Fotos und die Glorifizierung der vergangenen gemeinsamen Jahre oder auch glücklose und teils sehr peinliche One-Night-Stands mit Frauen, deren Namen er nicht mal kennt. Doch all das kann seinen Schmerz nicht lindern.
So entschließt sich Peter auf Anraten seines Bruders (Bill Hader) nach einem Nervenzusammenbruch, den er in seinem Job erleidet, zu einem Spontanurlaub nach Hawaii. Die Südseeatmosphäre und hübsche Frauen sollen sein lädiertes Selbstbewusstsein wieder aufbauen. Doch als er dort ankommt, steigen zur gleichen Zeit in dem luxuriösen Beachhotel auch seine Ex und ihr neuer Lover ab. Alte Wunden werden wieder aufgerissen, doch als sich ein Techtelmechtel mit der süßen Rezeptionistin Rachel (Mila Kunis) anbahnt, bessert sich Peters Gefühlswetterlage ein wenig. Auch zahlreiche bunte Cocktails tragen dazu wesentlich bei.
Dafür ziehen für Sarah und Aldous plötzlich dunkle Wolken am Beziehungshimmel auf, denn hinter der glänzenden Fassade des Vorzeige-Promipaares sorgen Eifersüchteleien für Spannungen. Kann Peter hoffen, dass Sarah zu ihm zurück kommt? Aber auch Rachel ist ihm mittlerweile ans Herz gewachsen...
