1959. Angewidert von der sinnlosen Gewalt gegen Unschuldige im Algerienkrieg kehrt Jacques Mesrine (Vincent Cassel) der französischen Armee den Rücken und reist nach Frankreich zurück. Kein Gesetz, keine Autorität, nichts soll ihn künftig bremsen. Als Handlanger des Pariser Unterweltbosses Guido (Gérard Depardieu) macht sich der junge Mann schnell einen Namen als ebenso charismatischer wie eiskalter Typ. Nach seinem ersten Mord taucht er zunächst in Spanien unter. Als er zurückkehrt, heiratet Mesrine die Spanierin Sofia (Elena Anaya). Obwohl sie drei Kinder miteinander haben, hält es Sofia nicht lange mit ihm aus. Mesrine macht als Verbrecher unbeirrt weiter, mit der verwegenen Jeanne Schneider (Cécile de France) an seiner Seite und immer tollkühneren Coups. Bald ist Frankreich ein zu heißes Pflaster. Mesrine und Jeanne setzen sich nach Kanada ab - und geraten dort in die Hände der Staatsgewalt. Die Haftbedingungen sind erbarmungslos, doch Mesrine schlägt zurück...
